Dominic Gessler saca dos inquietos ratones de sus jaulas.
Sherri Epstein respinga, pero Gessler la convence de alargar las manos. Coloca
los pequeños animales en sus palmas, y los roedores corretean en círculos
minúsculos, cosquilleando su piel. “Ahora, dime. ¿Cuál tenía la enfermedad de
Canavan?”, pregunta Gessler.
A unos kilómetros de distancia, en el hogar de Epstein en
Worcester, Massachusetts, una joven yace en su cama, con las adelgazadas
extremidades flexionadas e inmóviles, y el rizado cabello rojo disperso sobre
la almohada. Se llama Rachel, tiene 17 años, y es la hija de Epstein, nacida
con la enfermedad de Canavan, un trastorno cerebral debilitante y mortal. De
recién nacida, Rachel abrió la boca para gritar, pero no emitió sonido alguno.
De bebé, nunca se movió mientras dormía. Cuando Rachel no fue capaz de levantar
la cabeza a los seis meses de edad, un terapeuta de intervención temprana
sospechó que tenía parálisis cerebral. Epstein habría deseado que ese fuera el
problema. Pero no. Rachel había heredado una versión mutada de un gen llamado
ASPA de cada uno de sus progenitores. Como no tenía una copia sana del gen, sus
células no podían producir la proteína necesaria para descomponer el ácido
aspártico en su cerebro. Así que el ácido se acumulaba, y poco a poco corroía
la capa que protegía sus neuronas, convirtiendo la materia blanca en una
esponja plagada de espacios llenos de líquido. En consecuencia, Rachel no podía
hablar; no podía ver ni controlar sus extremidades o funciones corporales;
tenía convulsiones y probablemente no viviría hasta la edad adulta.
No hay tratamiento ni cura para la enfermedad de Canavan.
No obstante, parada en una habitación de la escuela de medicina de la
Universidad de Massachusetts, Epstein sostiene en su mano un ratón que alguna
vez presentó los mismos síntomas de su hija y que, sin embargo, ahora corre sin
dificultad sobre sus dedos. Pocas semanas antes, el ratón fue tratado con una
sola inyección intravenosa de un fármaco de genoterapia desarrollado en el
laboratorio del asesor doctoral de Gessler, el microbiólogo Guangping Gao. La
sustancia es el fruto de los 23 años de carrera de Gao en el campo de terapia
genética.
Gao no siempre pensó que su fármaco saldría del
laboratorio, porque el campo de la genoterapia ha estado infestado de
obstáculos aparentemente insuperables, incluyendo la muerte de sujetos de
prueba. Sin embargo, en los últimos cinco años, la genoterapia ha resurgido en
el ámbito de la neurociencia. Y ahora, muchos científicos la proponen como
nuestra mejor –y quizás única- posibilidad de curar muchas enfermedades del
cerebro. En vista del potencial multimillonario de esta nueva clase de
medicamentos, grandes farmacéuticas, como Novartis, Shire, AstraZeneca y GSK,
están uniéndose al esfuerzo. Por otra parte, más de 20 compañías de
biotecnología están desarrollando terapias genéticas virales, mientras que
otras más están trabajando directamente en la edición de genes.
“Las terapias genéticas están llegando con fuerza. Van a
ganarse su lugar”, dice Kevin Starr, cofundador de Third Rock Ventures,
compañía de capital de riesgo que ha invertido en tres empresas de genoterapia.
“Es probable que nos encontremos en el periodo más innovador en la historia de
la comprensión de las enfermedades humanas y la búsqueda de curaciones”.
ADN POR FEDEX: Si bien la terapia genética ha hecho cosas
maravillosas por los ratones de laboratorio con enfermedad de Canavan, no hay
cura para los humanos que la padecen. FOTO: ROBERT SEEBERG/AGENCJA
FOTOGRAFICZNA CARO/ALAMY
EL CAMIÓN FEDEX DEL CEREBRO
El concepto de la genoterapia es muy simple, y hasta
hermoso: corregir una enfermedad causada por un gen defectuoso, reemplazando o
complementando dicho gen con una copia nueva y sana. En otras palabras, usar
genes como medicina. Por ejemplo, una de las primeras pruebas humanas con genoterapia
se llevó a cabo en la década de 1990, cuando dos niñas con inmunodeficiencia
combinada severa (SCID, por sus siglas en inglés) recibieron infusiones
repetidas de sus propias células blancas (leucocitos) modificadas, a objeto de
reparar un gen defectuoso. El ensayo funcionó, y con la continuidad del
tratamiento, las dos niñas mostraron signos de que el sistema inmunológico se
reparó, y pudieron llevar vidas normales.
Gao conoció al primer paciente con Canavan en 1993,
durante una fiesta que celebraba su descubrimiento del gen y las mutaciones que
ocasionaba el trastorno. Una familia llegó con el niño de 6 años en una silla
de ruedas y lo presentó con el joven científico, quien se dio cuenta de que el
pequeño había donado tejidos para su proyecto de investigación. “Tuve su ADN en
mis manos. Descubrí el problema que había en su ADN”, recuerda Gao, quien por
entonces estudiaba su doctorado. No obstante, no tenía manera de corregir el
defecto. En aquel momento, “supe qué haría el resto de mi vida: encontraría la
cura para esa enfermedad”, dice Gao. “Y la única manera de hacerlo era con
terapia genética”.
La genoterapia es idónea para tratar enfermedades
cerebrales hereditarias. Primero, porque la mayoría de los medicamentos no
cruza la formidable barrera hematoencefálica que protege al cerebro; pero lo
que sí podría pasar sería algo minúsculo, como un virus, el cual llevaría en su
interior un gen sano. Además, el cerebro es un compartimiento cerrado, de modo
que se minimizan los riesgos de la genoterapia; es decir, no se afectarían
otras partes del cuerpo, como el hígado o los pulmones.
A principios de la década de 1990, Gao era un estudiante
que no disponía de un laboratorio propio. De modo que pidió ayuda a James
Wilson, de la Universidad de Pensilvania, una estrella emergente en el campo de
la genoterapia. Durante los siguientes 13 años, Gao trabajó con Wilson,
utilizando la ingeniería para crear virus nuevos y mejorados para sus terapias,
llamados “vectores virales”. Esos camiones FedEx moleculares pueden cargarse
con versiones sanas de los genes y enviarlos a la ubicación precisa en el
organismo.
Gao estuvo en el lugar correcto en el momento justo. Para
1999, Estados Unidos aprobó más de 115 ensayos clínicos en genoterapia, los
cuales abarcaron numerosos padecimientos, desde cáncer hasta trastornos
sanguíneos y enfermedad injerto contra huésped. Wilson estaba ansioso de salir
del laboratorio para realizar ensayos humanos, así que lanzó cinco estudios con
una versión modificada de adenovirus, un virus común que provoca infecciones
respiratorias en las personas. Y en uno de esos ensayos participó un
adolescente llamado Jesse Gelsinger.
Gelsinger padecía de un trastorno hepático genético que
controlaba con pastillas y dieta, pero se ofreció como voluntario del estudio
con la intención de ayudar a encontrar una cura para bebés que tenían una
versión mortal de su enfermedad. En septiembre de 1999, Gelsinger recibió la
genoterapia, pero el vector adenoviral provocó una reacción tan violenta que
dañó su hígado y causó un colapso pulmonar. Cuatro días después de la
inyección, el muchacho falleció.
Su muerte puso fin a los fondos y la investigación en
genoterapia en Estados Unidos. Mas los europeos continuaron, impulsados por la
noticia, en el año 2000, de que la terapia genética había curado a un grupo de
20 niños con SCID. No obstante, a los pocos años, cinco de ellos desarrollaron
leucemia a resultas del tratamiento. Uno murió, y los científicos abandonaron
el campo en masa. Gao, quien no estuvo implicado directamente en el ensayo
clínico que condujo a la muerte de Gelsinger, se resiste a tocar el tema,
incluso ahora, y solo dice que no fue culpa de Wilson. Después del incidente,
mantuvo un perfil bajo y siguió trabajando en silencio con otros tipos de
vectores virales más seguros.
El candidato más prometedor era el virus adenoasociado
(AAV), un tipo viral que se desarrolla en presencia de adenovirus, pero es una
variedad completamente distinta. Los AAV no son igual de eficaces que los
adenovirus para introducir genes en las células humanas, aunque son mucho más
seguros: el sistema inmunológico humano apenas se percata de la cubierta
exterior del virus o “vestido”, como la llama Gao. Y además, los AAV no se
integran con el genoma de las células humanas, que fue lo que causó la leucemia
en algunos pacientes con SCID.
En 2008, Gao se independizó y aceptó el cargo de director
del flamante centro de terapia genética en la Universidad de Massachusetts. La
pintura de su oficina no se había secado cuando Sherri Epstein fue a verlo.
Asistente administrativa de medio tiempo en el edificio contiguo, Epstein había
leído sobre la designación de Gao en un periódico local. La mujer se presentó y
le contó a Gao sobre Rachel, y su intento anterior con genoterapia. Sucede que
cinco años antes, unos médicos que habían creado la primera clínica en el mundo
de ensayos de genoterapia para la enfermedad de Canavan, perforaron seis
pequeños orificios en el cráneo de Rachel para introducir catéteres y
administrar medicamentos en ciertas partes del cerebro. Fue un procedimiento
seguro, pero no funcionó.
No mucho después de aquella entrevista, Epstein llevó a
Rachel a visitar el laboratorio. Una vez más, Gao se vio frente a una madre
desesperada y una hija agonizante.
En aquel momento, solo existía una terapia genética
comercial aprobada mundialmente: un fármaco anticanceroso chino. Los
reguladores estadounidenses y europeos eran muy escépticos de la seguridad y
eficacia de semejantes tratamientos. Y Gao sabía que debía tener mucho cuidado,
además de que estaba decidido a no repetir los errores de sus predecesores
precipitándose a iniciar ensayos clínicos. Así que pasó los siguientes ocho
meses en el laboratorio produciendo, metódicamente, una genoterapia novedosa
para la enfermedad de Canavan. Hasta ahora, ha gastado más de 2 millones de
dólares en fondos de investigación, federales y universitarios, para
desarrollar y probar su fármaco en cientos de ratones con la enfermedad.
Gessler, un joven científico alemán que estudia la
especialidad de neurocirujano, se unió al proyecto en 2012 y desde entonces, ha
encabezado la optimización de la terapia, enfocándose en identificar el vector
AAV ideal para enviarlo al cerebro –el ganador es AAV9- y en desarrollar un gen
mejorado que produzca 10 veces más copias de la proteína necesaria que las
versiones anteriores. La genoterapia más reciente es tan diestra para
introducirse en el cerebro, que Gessler puede administrar el fármaco por vía
intravenosa y la sustancia cruza la barrera hematoencefálica, llegando a todas
las regiones del encéfalo. Y todo, sin tener que perforar el cráneo.
Gessler nunca olvidará la primera vez que probó la terapia
optimizada en un animal vivo. Inyectó el fármaco en un ratón joven enfermo,
encorvado, sin control alguno de sus músculos. Cuando Gessler regresó a evaluar
los resultados, ni siquiera pudo encontrar al ratón. Le inquietó haberse
equivocado al rotular la jaula. Pero no fue así. El ratón estaba allí, actuando
tan saludablemente como los ratones de control.
Hasta el momento, el tratamiento ha curado la enfermedad
de Canavan en dos cepas de ratones genéticamente modificados para desarrollar
el padecimiento. En el pasillo del laboratorio de Gao hay una docena de
congeladores, cada uno lleno a reventar con tejidos y virus conservados.
“Tenemos la terapia. Estamos listos”, afirma Gao, sonriendo como un niño. La
última barrera es financiera, pero no es imposible de superar. Gao calcula que
harán falta 10 a 12 millones de dólares para lanzar los primeros ensayos
clínicos humanos, pero las utilidades potenciales ya están llamando la atención
de intereses en biotecnología. Dos compañías, cuyos nombres Gao se negó a
revelar, lo han abordado con ofertas para participar en el esfuerzo.
LISTO PARA LAS PRUEBAS: Gao, quien colaboró en el
desarrollo de una genoterapia para la enfermedad de Canavan, está esperando
obtener financiación para iniciar ensayos clínicos humanos. FOTO: BONNIE
WELLER/KRT/NEWSCOM
APUESTA MULTIMILLONARIA
La oficina de Voyager Therapeutics en Cambridge,
Massachusetts ejemplifica el estilo de una startup moderna: puertas de vidrio,
paredes blancas, decoración minimalista con acentos anaranjados, y un área
común con bebidas y bocadillos gratis. Huele a cafeína y dinero.
Pero, a diferencia de otras startups tecnológicas, esta
oficina está flanqueada por laboratorios llenos de microscopios y virus. Y es
que esta empresa desarrolla terapias genéticas para varias enfermedades del
sistema nervioso central, como Parkinson, Huntingon, y Lou Gherig. El CEO de
Voyager, Steven Paul, ha trabajado en la industria farmacéutica desde hace más
de 35 años, desarrollando medicamentos para trastornos cerebrales, y ha sido
testigo de las amarguras de la genoterapia. No obstante, está seguro de que al
fin ha llegado el momento adecuado.
Y los inversionistas están de acuerdo. A partir de 2010,
las compañías de capital de riesgo han invertido más en la terapia genética que
en toda la década pasada, y las terapias para el cerebro superan con mucho a
todas las demás, según Dow Jones VentureSource. En febrero pasado, cuando
Voyager tenía apenas un año, firmó un acuerdo con Genzyme por 100 millones de
dólares como anticipo y hasta 745 millones en pagos por logros a futuro,
incluidos sus programas para enfermedades cerebrales graves. A eso, Voyager
sumó 60 millones en financiamiento de inversores en abril, y una oferta pública
inicial de 80 millones de dólares en noviembre. Sita en Filadelfia, Spark
Therapeutics desarrolla terapias genéticas para enfermedades oculares raras, y
en solo dos años acumuló 268 millones de dólares después de hacerse pública,
consiguiendo un acuerdo de licencia muy lucrativo con Pfizer. Por su parte,
Bluebird Bio, de Cambridge, cerró el año pasado con la friolera de 866 millones
de dólares en efectivo y equivalentes.
Lo interesante es que las grandes farmacéuticas no solían
interesarse en las enfermedades raras: “Esas compañías pensaban que los
mercados eran muy pequeños”, informa Paul. Pero al precio correcto, hasta una
terapia que solo se vende a un centenar de pacientes puede generar millones.
Glybera, la primera genoterapia aprobada en Europa, desató un debate de precios
cuando debutó por 1.4 millones de dólares por dosis. Mientras las aseguradoras
y los proveedores de salud luchan por determinar cuánto están dispuestos y
pueden recomendar o pagar, no queda la menor duda de que existe el mercado.
Las inversiones en terapia genética se han vuelto tan
abundantes que algunos académicos están dejando de lado las subvenciones
gubernamentales a favor del capital de riesgo. R. Jude Samulski quien, en la
década de 1980, desarrolló los primeros AAV para terapia genética, fundó hace
poco una compañía de biotecnología en Carolina del Norte, llamada Bamboo
Therapeutics, la cual está explotando esa fuente de ingresos. La empresa
desarrolla terapias para enfermedades genéticas raras que conducen a la muerte
progresiva de los nervios, como la distrofia muscular de Duchenne, la
enfermedad de Canavan, la ataxia de Friedreich, y la neuropatía axonal gigante.
La compañía espera iniciar ensayos clínicos humanos el próximo año.
Los europeos empiezan a registrar algunas autorizaciones
de terapias genéticas, incluida la luz verde de abril para un tratamiento de un
tipo de SCID. Por su parte, el campo estadounidense aguarda por una afluencia
de datos clínicos positivos. “La terapia genética de Estados Unidos tendrá un
producto aprobado por la FDA en dos años”, dice Gao. “Estoy seguro”. Y lo más
probable es que sea un tratamiento para los ojos; en octubre pasado, Spark logró
una victoria de Fase III con una genoterapia para corregir una forma
hereditaria de ceguera, devolviendo la visión con el “máximo beneficio posible”
a 21 pacientes, según informes de la compañía, que ahora pretende obtener la
aprobación FDA para el tratamiento este mismo año.
Bluebird también está en las etapas finales del desarrollo
de una terapia genética para la enfermedad de “El aceite de Lorenzo”,
adrenoleucodistrofia, la cual, igual que Canavan, afecta la materia blanca del
cerebro. La terapia, llamada Lenti-D, se lleva a cabo en las células fuera del
cuerpo: la compañía extrae células madre sanguíneas de la médula ósea del
paciente, las modifica con terapia genética en el laboratorio, luego retira los
virus, prueba las células modificadas genéticamente, y las reintroduce en el
cuerpo del paciente.
Pese a las mejoras recientes, la genoterapia no es una
cura para todo. Por ejemplo, esta estrategia tiene pocas probabilidades de
mejorar enfermedades que implican más de un gen, o cuya causa es desconocida. Por
ejemplo, en trastornos como las enfermedades de Parkinson o Alzheimer, la
estrategia podría resultar en un alivio sintomático, pero no en una cura. Y los
riesgos no se evitarían por completo. “Siempre tienes que pensar en términos de
riesgo contra beneficio, como con cualquier otra terapia”, dice Paul. “Por eso
elegimos enfermedades cuyo riesgo de no tratar sea muy alto”.
La mayoría de los niños con enfermedad de Canavan muere
antes de los 10 años, aunque algunos sobreviven hasta los 20 o 30 años y poco
más. Si bien Gao y Gessler consideran que su terapia sería más eficaz en recién
nacidos que den positivos a la mutación, no se olvidan de Rachel y otros
pacientes con Canavan de más edad. Y fue pensando en ellos que, hace poco,
Gessler decidió comprobar si la terapia también podría ser eficaz en ratones
más viejos. ¿Cuánto podía esperar después que el ratón desarrollara la
enfermedad para administrar el tratamiento y rescatarlo? Gessler aplicó la
terapia en ratones enfermos adolescentes (6 semanas, en vida humana), ratones
adultos (12 semanas) y ratones maduros (24 semanas). Y luego, se puso a
esperar, con gran nerviosismo.
Un día frío y luminoso de febrero, me reúno con Gessler en
la oficina de Gao, en una esquina del sexto piso. Me recibe sonriente. “Acabamos
de recibir los datos del primer año de los ratones de seis semanas que
recibieron tratamiento”, anuncia Gessler. “Son completamente normales”.
Después del encuentro con Gessler, viajo una hora al
norte, hasta el asilo pediátrico donde han tenido que internar a Rachel, un
edificio impersonal escondido detrás de Main Street, en una linda población de
Massachusetts. La joven está acostada en la cama, bajo una frazada morada, con
una almohada de unicornio a sus pies. En la habitación se escucha el sonido de
un episodio de “Friends”.
Epstein estaba pintando las uñas de su hija cuando llegué.
Acerca el monitor del televisor al rostro de Rachel. “Es legalmente ciega, pero
creo que lo entiende todo”, dice la mujer. Al fin, con un tono esperanzado en
la voz, pregunta por los experimentos de Gessler tratando ratones más viejos.
Epstein no se muestra desesperada –ha aceptado el destino de Rachel-, pero como
cualquier progenitor, desea lo mejor para su hija. Le cuento sobre los
resultados recientes con los ratones, y sonríe. El sol empieza a ocultarse
afuera. Epstein se sienta y vuelve a pintar las uñas de su hija con un color
rosado brillante.
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Publicado en cooperación con Newsweek / Published in
cooperation with Newsweek